一、現場發現情況舉例及檢查員解讀

濫用潔凈走廊的概念

有些無菌制劑企業盲目設置潔凈走廊。潔凈走廊通常是用在固體制劑的生產車間里，它的目的是在一些多品種或者產粉塵的車間，防止產生粉塵污染，如果操作間壓差大于走廊的壓差，那么操作間的粉塵就會流入到走廊，這樣會污染其它的區域。于是對這樣的車間要求操作間相對于走廊要形成一定的負壓，這樣就可以控制固體制劑的粉塵污染。反而無菌制劑生產中，這個潔凈走廊并不是必須的，只在部份的環節，如稱量系統等會產生粉塵的環節，需要潔凈走廊，但并不是所有的操作間都需要設置潔凈走廊。

不了解設置壓差梯度的核心：新版GMP對固體制劑提出這個概念，壓差梯度設置的核心是控制污染和交叉污染。我們國家早期的潔凈車間設計時是不太合理的，空調系統設計中往往沒有考慮壓差梯度。過去僅規定哪個地方要有壓差表，那么企業就會按照這個規定，在這里安上壓差表；你說要大于10P，我就大于10P了，別的沒有規定我也就不用管了。企業不是從壓差梯度防止污染這個根本的核心去考慮的，只是為了符合當時GMP的根本條款規定來放置。

但是這種情況現在還是存在。我們在檢查中發現有固體制劑企業對此的理解不到位。他放個壓差表仍然不理解意義何在，GMP規定潔凈區比非潔凈區大10P，他就調高壓差，數字上大于10P 。但是在潔凈區的空氣的流向他不去關注。

檢查員解讀：要真正理解GMP要求的目的是什么，再選擇要不要做，怎么做，這是很重要的。

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

差壓表產品簡介：

V2000差壓表采用結構簡單無磨擦的磁體螺旋運動，壓差計通過膜盒的線性位移量變化同步指針迅速指示出低壓空氣或非腐蝕性氣體的正壓、負壓或差壓，無滯后。差壓計指針無慣性漂移。差壓表實用的設計使產品能夠有效的防震動、搖動并兼具過壓保護的功能。差壓表內無需充注液體，不會出現汽化、凍結或起異味和調水平等問題。

差壓表適用領域:

V2000壓差表廣泛應用于測量潔凈室正壓、負壓、差壓；潔凈工作臺的差壓檢測；風扇和鼓風機的壓力、孔板和過濾器的阻力和壓差、風速、爐壓孔板差壓、汽包水位及液體放大器或液壓系統壓力等，同時用于燃燒過程中的空氣煤氣比值控制及自動閥控制，以及醫療保健設備中的血壓和呼吸壓力監測

V2000差壓表技術參數：

適用介質：空氣和不易燃的、兼容的氣體

環境溫度:-20～70℃

額定壓力:-68～100Kpa

過壓保護：表體內約172KPA時 橡膠塞會被重開

表體精度：±2%FS

表體連接：高壓和低壓孔為1/8"錐管螺紋，兩組接口（側面和背面各一組）

外殼材質：壓模鑄鋁，主體和鉻化鋁部件都經過特殊處理，并加涂保護層。
量程規格：30PA~80KPA（特殊量程可定做）

標準附件：2個1/8"NPT堵頭，2個1/8"螺紋橡膠管接頭，和3個帶螺釘的嵌入式安裝螺釘卡（有MP和HP選項的表，用安裝環和卡環固定器取代上述3個螺釘）

V2000差壓表選型列表：

配套選購：

據國家GMP藥品生產驗證指南對潔凈廠房的要求，我們建議選型：

1.對車間或房間加正微壓（5-10PA），選用V2000 0-60PA微差壓計。

2.檢查粗、中、高效空氣過濾器的過濾效果，選用V2000 2000-125、250PA、500PA或1KPA等差壓計，隨時觀測過濾網的壓差，以便更換過濾器。

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

無菌保障的實質是全過程質量管理

在對藥品GMP證書有效期延期中檢查中，曾遇到有注射劑的生產企業，在洗瓶的初洗、精洗過程，對洗瓶的水量是沒有考查和控制的。即便是初洗，如果達不到要求，也會影響下一步的精洗甚至影響整過過程。如這一批洗5000個瓶，瓶子的污染程度如何？應該用多大的水量？這些水初洗后，什么時候需要重新更換新的水？有些企業甚至循環使用精洗的水再返回用來初洗，這都是不行的，因為水已經污染了。這些過程都是需要納入嚴格的全過程質量控制中去的。

檢查員解讀：無菌保障不只是某一個環節的問題，硬件設備的先進、原料質量控制、環境監測、生產全過程做到無菌保障，在線監測等，這是一個全程質量管理控制過程。

寫了不等于懂了

對軟件的建立還是存在生搬硬套的現象。98版來了，我放上硬件；2010版來了，我就建文件了。你要的質量回顧，那我寫上，你要偏差，我也寫上。曾見過一個企業，偏差寫得特別好，但問為什么做？哪些是偏差？卻一問三不知，也不知道哪考來的模板。在這個現場檢查灌裝車間時，正好看到運輸線上一個西林瓶，啪一下掉下來，碎了。操作人員就一掃了之。問他這算生產的異常還是偏差呢？他說算偏差吧，就沒注意而已。也沒有進一步的分析，就結束了。

如空調系統，有些企業SOP寫得很清楚，我們多少時間清潔過濾器一次，壓差到多少以后就不用了或者換了，這些都給背下來了。但是現場問她，為什么壓差會越來越高，她說堵了，堵了怎么辦，不知道。很多人是在機械的在背SOP上寫的，如現場檢查溫度設置，溫度，50度正負2度，問他，你調哪里？他說，我們的機器就是50 度正負2度。

檢查員解讀：一問三不知，主要缺陷也可能是嚴重缺陷。

人員質量風險意識薄弱

·在現場檢查中，曾看到腫瘤**的檢驗室操作人員戴上了防毒面具進行操作，看起來安全防范做得很到位。這時，在稱量操作過程中，有一滴液體濺落在稱量臺上，稱量臺正對上方是通風口。操作員順手拿了一塊抹布，將濺液擦掉，然后再順手將抹布放在一邊。沒有采取其它的措施。沒有再進行風險分析，抹布上是否帶有藥粉？濺落液是否會通過通風口造成污染？

·檢查中，有一家企業是不久前通過歐盟GMP認證的企業，他們的委托國外公司提供的文件版本所建立的文件系統是我所見的做得很好。但是檢查過程中發現，他們的人員質量意識缺失。該公司生活飲用水委托當地疾控中心去檢驗的，疾控中心出具報告是水質指標不合格。但是他們卻沒看到，到我們去檢查的時候才看到。水，相當于你的原料，是一定要去審核的，要去檢查，并找出不合格的原因，再去控制。這里可以看出他們質量管理體系出現了空缺，也可以說是人員質量意識缺失。另外，該公司的生產部長在陪同檢查的時候，在生產區一直在嚼口香糖。即便這位部長的專業能力很強，但質量風險意識怎么算高呢？

檢查員解讀：質量風險意識沒有真正貫徹和理解，文件體系做得再漂亮沒有真正有效執行也只是一堆文件；專業能力的高低不等于質量風險意識一定強；通過歐盟認證的企業也不一定做得很好。

這是嚴重缺陷

“一生產粉針劑的無菌制劑企業，來了一批料，操作人員把其中的兩桶料打開發現有問題（粉針是分裝的）。于是，他把它們拿掉了，但其它的剩下繼續使用。"

檢查員解讀：這肯定是嚴重缺陷。一是品種風險高，二是發現了這個情況，首先應該把這一批料全部停下來，這批料不能罐，要查找原因，甚至要查找這一批、再上一批物料，要跟供應商聯系。這說明該企業的質量管理體系已經破壞了，人員質量意識非常淡薄。2010版GMP檢查缺需要結合整體情況、品種風險程度，現場情況，企業的情況來進行判斷。

如純化水系統出了問題，如果是注射劑用水，就是嚴重缺陷；如果是外用制劑，口服制品用的水，就不算嚴重缺陷。還要從整體來看，看是偶然發生還是經常發生，還是所有環節都有問題；如產品問題，是偶然一個批號出了問題，還是多批次都出了問題，對偏差有沒有及時的糾正，變更你有沒有進行有效的控制措施，有沒有進行風險評估，風險評估的工具是什么。質量管理體系的幾個要素發現了問題，但是卻沒有去處理，我認為至少是一種缺陷。

固體制劑實際上要找到嚴重缺陷是比較少的，除非有違法違規的問題，或者是有硬傷的東西，那可能出現在硬件上，或者人員資質上。并不一定沒有嚴重缺陷就一定會通過，我們會通過主要缺陷綜合判斷，通過這個判斷我們會知道你這個企業的整體狀況。

二、不同劑型企業存在缺陷項舉例

（不注明企業名字）

凍干粉針劑生產線現場檢查

主要缺陷：

在動態情況下如何維持A級區域內良好氣流組織形式，要求提供更加充分的證據；半加塞后產品由操作人員從灌裝機出瓶區取出人工轉運至層流車內，崗位操作SOP規定不夠細致；膠塞轉運過程未進行動態的氣流流行確認。（對應無菌附錄第32、33條）

一般缺陷：原輔料秤量室的設置、記錄填寫規范性、警戒限行動限超標后的處理、清潔驗證*難清潔部位的確認、設備自動檢測工位的定期功能確認、委托檢驗合同的訂立等；

生物制劑企業現場檢查

主要缺陷：

企業對流感疫苗與甲注射液共用清洗間與器具濕熱**柜的風險評估報告中，缺少對預防用生物制品與**用化學藥品、不同給藥途徑產品相互影響進行有效評估；生產車間非潔凈控制區的儲存間中，同時存放甲注射液與流感疫苗的生產用器具，未分區存放且無標識；（對應GMP的第15條）

外購的免洗安瓿瓶采用紙盒加氣泡緩沖墊的包裝形式，供應商審計中未對包裝形式進行確認；直接通過D級脫去紙盒包裝后傳入干熱**柜；生產過程中也未對免洗安瓿瓶對該生產環境的潛在影響進行評估；（對應GMP的第198條）

批號為ESE的甲注射液的含量測定項目缺少具體操作過程、實驗條件及儀器參數相關信息，無法進行有效審核；（對應GMP的第223條）

中藥制劑（不含注射劑）現場檢查

主要缺陷：

1．紅外、高效液相等儀器原始檢驗圖譜保存在電腦中，未在批檢驗記錄中保存；（對應GMP的第223條）

一般缺陷：

液體車間個別操作間（如：衛生工具清洗間、存放間）地面局部破損，不平整，未及時維護；（對應GMP的第49條）

前處理（凈料）車間凈料暫存庫存放的薄荷、川芎等凈藥材未按規定的條件儲存；（對應GMP的中藥制劑附錄第21條）

驗證主計劃（文件編號：AD-G59-ZL0001）未對空調凈化系統、水系統年度質量回顧等相關內容提出要求；（對應GMP的第145條）

液體車間有十二臺洗、灌、封聯運生產線，每批產品生產時使用六臺洗、灌、封聯動生產線，**補腦液批生產記錄設計中只能記錄一臺設備的工藝參數；（對應GMP的第175條）

《液體車間FSZKW30,FSZKW40型組合式空調機組清潔規程》（文件編號：AD-G64-YT0023）規定清洗、更換初中效過濾器依據不合理，未規定記錄壓差初始阻力；（對應GMP的第183條）

小容量注射劑現場檢查

主要缺陷：

公司未啟動A級區懸浮粒子在線監測系統的報警功能，對報警裝置2-4小時巡檢的SOP缺少驗證數據支持。注：檢查組在該公司期間，經現場確認，該設備的在線監測系統的報警功能已啟動。（對應GMP的無菌附錄10條）

一般缺陷：

公司個別偏差分析內容不完整，如：2010年年度回顧中對進入B級潔凈區的潔凈服整衣間的懸浮粒子超標，風險評估分析內容不**，未對所涉及批次產品質量進行評估。（對應GMP的第13條）

按照新版GMP要求對員工質量管理、偏差調查、風險管理、無菌保障培訓不夠深入系統，對個別從事生產的操作崗位SOP培訓不到位，如： 空壓站崗位操作工崗位SOP培訓不到位。（對應GMP的第27條）

C級區無菌內衣的無菌鞋套沒有編號，無法確認清洗的性。（對應GMP的第30條）

內包材進入C級區時，傳遞窗內的疊加式碼放方式不利于自凈。（對應GMP的第47條）

C級洗衣潔凈區物料入口緩沖間地架設計不合理，不能充分自凈。（對應GMP的第47條）

編號43-1011《制劑車間凈化空調系統維護規程》中，未對低于初阻力阻力時應更換初、中效過濾器做出規定。（對應GMP的第48條）

部分驗證原始數據歸檔不全，如：純化水系統驗證缺少儲罐取樣點；運輸模擬驗證方案中，僅有德國、美國、法國，未對實際發運地如國內做氣候溫度數據采集；氮氣系統驗證缺少對儲氣鋼瓶清潔狀態的描述。（對應GMP的第172條）

批號為4011C42的某某注射液的配液批生產記錄，沒有規定夾層的正常壓力范圍。（對應GMP的第174條）

批生產記錄配制過程中注射用水的**過濾器過程記錄不全，未記錄制備量和操作過程。（對應GMP的第48條）

藥液**過濾操作中，清洗確認記錄內容不全，如快裝接頭、三通等。（對應GMP的第199條）

代碼為R-56-0004-04《菌株/菌液滅活處理記錄》中未體現菌種編號。（對應GMP的第226條）

未按文件規定對膠塞、針頭等內包材的境外供應商進行現場審計。（對應GMP的第255條）

物料供應商審計資料不完整，如藥用鹽酸和藥用氫氧化鈉未加蓋物料供應商印章。（對應GMP的第256條）

無菌原料企業現場檢查

主要缺陷

原料藥生產藥品傳遞的在線的管道**，這是耐壓的管道，但之前沒有按照蒸氣保壓循環過程的設計，蒸氣就從這頭進去從那頭出去。該企業雖采取通過進的量要比出的量大這種方式，來保證有一定的壓差。但這樣的方式還是存在一定的風險的，始終不及密閉循環方式保持的壓差。這家企業也采取了監測取樣等措施，但純粹通過取樣監測來保證，可能不足以*避免風險。（對應GMP原料藥附錄第7條？）

另外，在末端房間，也屬于潔凈區，蒸氣直接放出來的，通過排風放走，這樣這個潔凈房間的潮濕度會高，這個潔凈間空調過濾器不是耐高濕的，這也是一個缺陷。

他們整改時，在末端設多了一個監測點，換了耐高濕的高效過濾器。

三、2011年12月某企業新版GMP檢查缺陷

檢查時間：2011年12月17日-2011年12月20日

1. 質量管理負責人的職責未規定“確保在產品放行前完成對批記錄的審核"和“審核和批準所有與質量有關的變更（第23條）

2. 制水崗位操作人員上崗培訓無考核及評價記錄（第27條）

3. 車間稱量無防止粉塵擴散措施（第53條）

4. 原液庫自動溫控溫度顯示裝置失靈（第58條）

5. 原輔料不合格區未進行有效隔離（第61條）

6. 制水間用于監測總回水的溫度探頭未校驗（第91條）

7. 未對純化水總回水和總送水的電導率進行日常監測（第100條）

8. 已過期的原輔料*，無醒目標識，未及時放入不合格品區（第131條）

9. 鋁蓋**用臭氧**柜未進行驗證；**過濾系統的驗證僅進行了完整性測試，未進行適應性、截留率等內容的驗證；潔凈區C+A（半成品配制間）未進**流流形確認（第138條）

10. 全自動膠塞清洗機未進行設計確認，性能確認中未作設備在負載運行下的控制準確性；未進行膠塞干燥度確認（第140條）

11. B級區使用的**劑異丙醇，未作**效果驗證（第143條）

12. 培養基模擬灌裝記錄中無沉降菌培養皿布點圖；水系統驗證缺少呼吸器完整性測試數據（第148條）

13. 文件（質量標準）中未規定原輔料的復驗期（第165條）

14. 某產品批生產記錄中無輔料甲苯領用記錄；某產品生產批記錄中未記錄加注射用水的時間和溫度（第175條）

15. 物料暫存間存放的硫酸銨內包裝上未粘貼標簽，且貨位卡未注明批號、廠家、規格等信息（第191條）

16. 消化工序中，血漿混合加入注射用水的溫度，超出工藝規程規定13度，且未記錄偏差處理情況（第195條）

17. 灌裝線未進行全程懸浮粒子監測（第200條）

18. C機區二更懸浮粒子超標的偏差處理，未按規定進行原因分析（第248條）